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I FARMACI ANTI INFIAMMATORI NON STEROIDEI
(FANS)

CENNI STORICI
La capacità da parte del medico di bloccare un dolore dà degli effetti notevolissimi, a parte nel rapporto verso il medico, ma nel paziente diciamo. Penso abbiate sperimentato tutti che il problema grosso che si pone è sempre quello di interrompere quanto prima il dolore. Tant'è vero che questa vecchissima definizione dice che il piacere non è nient'altro che l'interruzione del dolore.

Vediamo qualcosa di un pò più farmacologico, per cui partiamo dall'inizio e poi cerchiamo di andare sul difficile. Il concetto è che noi abbiamo in fondo due tipi di analgesici, a dir la verità tre, uno è  il placebo che è uno tra iprincipali analgesici che esistano. A proposito del discorso placebo si diceva prima di liberazione di endorfine; un  esperimento che è stato fatto più di una decina di anni fa negli Stati Uniti, in pazienti che avevano avuto l'ablazione del terzo molare superiore, e che erano stati trattati o con placebo o con farmaci analgesici efficaci. Stranamente un certo numero di pazienti rispondeva al placebo. Non molto stranamente mi direte voi, che vedete tutti i giorni questi problemi, questi sono stati distinti poi in due gruppi, nei veri placebo responders e i non veri placebo responder, come? somministrando i narcani, il naloxone, cioè un bloccante dell'azione degli oppioidi. In alcuni di questi pazienti la somministrazione del naloxone bloccava l'effetto placebo, per cui veniva confermato quello che era stato detto prima: cioè l'effetto placebo era dovuto ad una banale liberazione di peptidi oppioidi, tanto che un antagonista oppioide bloccava l'effetto placebo. In altri gruppo di pazienti l'effetto placebo continuava a esistere pur inpresenza di narcan, per cui probabilmente l'effetto placebo non era mediato dalla liberazione di peptidi endogeni di tipo oppioide. Su questo poi hanno lavorato tantissimo, non continuiamo a fare questo discorso perchè non fa parte di questa conferenza che stiamo facendo, ma per cercare di modulare un pochettino il discorso. Forse tra i non responders esistono anche molti pazienti che sono respoders a terapie cosiddette convenzionali. Pero' penso sappiate che nella pratica oppioidi maggiori-FANS minori, tanto per voler fare una classifica molto banale degli analgesici, minori a livello periferico con una situazione già ricordata di tipo iperalgesico e blocco della liberazione locale di prostaglandine diminuzione dell'infiammazione per cui questa è l'efficacia di tipo analgesico. Morfina azione diretta a livello del sistema nervoso centrale sui recettori degli oppioidi, questo è il discorso che un grosso autore ha fatto molti anni fa ed è molto facile didatticamente. Si utilizza con gli studenti di medicina perché rende subito l'idea dell'efficacia, ma che poi sia proprio vero che sia sempre così, qualche dubbio c'è.

Se poi ce la facciamo, riusciremo ad avere qualche dubbio su come l'aspirina sia periferica e la morfina sia centrale. Ma non è sempre detto, in qualche caso non è vero.

Andiamo avanti e parliamo del papavero tanto per per fare pò di qualcosa di divertente, e poi del  salice, che forse lo troverete anche in qualche giardino o parco ; il salix salvia, quella cosa che ha fatto nascere l'acido acetilsalicidico fondamentalmente più di un secolo fa. Vi interessa particolarmente molto poco, che somminisrando direttamente la corteccia di salix salvia con la salicidina la flora intestinale poi la trasforma in acido salicilico. Penso che nessuno di voi utilizzi attualmente la corteccia di salice per ottenere questi effetti, anche se ritengo che in questa situazione di diffusione di medicina di tipo alternativo, forse questo tipo di utilizzo potrebbe diminuire la spesa da parte delle ASL e magari ottenere qualche effetto interessante di tipo placebo, considerandola come una terapia di tipo non covenzionale. Non è una proposta questa che vi facciamo ovviamente, però potrebbe essere interessante.

I salicilati
Il primo isolamento della salicilina all'acido salicilico fino alle proprietà antipiretiche del famoso salice a una produzione sintetica già nel 1860; cominciato ad usare nella febbre reumatica nel '75, poi nella gotta e in seguito ci sono delle polemiche: tra il 1898 e il 1899 sull'introduzione reale in medicina dell'acido acetilsalicidico cioè dell'aspirina, che ha compiuto più di cent'anni. La cosa interessante e che negli anni trenta sono state scoperte le prostaglandine e questo ha aiutato a capirne il meccanismo d'azione e i FANS veri, cioè quelli che utilizziamo ancora attualmente, nonchè l'aspirina , sono negli anni sessanta. La cosa più interessante è che il meccanismo d'azione dei FANS,come inibizione delle cicloossigenasi non è che dati poi da tanto tempo, dal 1971.

Come sempre in farmacologia si è usato, per quasi cent'anni, un farmaco senza sapere qual è il suo meccanismo d'azione.

Ma questa non è una grossa novità. Sappiamo che di molti farmaci non si conosce il meccanismo d'azione, o lo si conosce solo parzialmente; pensate semplicemente agli psicofarmaci o agli antidepressivi , il problema dei tipi di recettori coinvolti ancora oggi sono assolutamente poco conosciuti.

Però diciamo che nel 1971 si è creduto di aver risolto tutto, considerando che esistevano le cicloossigenasi, una cascata prostaglandinica, il blocco della cascata prostaglandinica, il blocco della ipereazione dell'acido arachidonico, sottolineo che oltre l'acido arachidonico c'è l'acido isoeicopentaenoico, e ce ne sono degli altri.

Tutto questo ha fatto sì che si pensasse di aver risolto definitivamente il problema, blocco della produzione prostaglandinica: effetti. Peccato che in questi ultimi anni ci si è accorti che di COX non ce n'è un solo tipo.Comunque questo è un discorso che faremo in seguito. Ma il discorso degli isoenzimi non è un discorso nuovoi. Fino a non molto tempo fa si pensava che esistesse un enzima ben specifico che determinava un certo effetto a livello fisiologico o patologico. Attualmente si ritiene che non esista mai un enzima, ma esistano sempre degli isoenzimi, quelli che non conosciamo è perché non abbiamo ancora una conoscenza sufficiente del gruppo di cui stiamo parlando.

Se volete potete immaginare ad esempio i famosi recettori degli oppioidi, che una trentina di anni fa, erano considerati i recettori degli oppiodi che sono diventati mu, cappa, sigma e delta ed attualmente solo dei mu ce ne sono cinque tipi.

Il problema è che neanche i farmacologi riescono a starci dietro, nel senso che le conoscenze di tipo fisiologico aumentano in maniera talmente incrementale, che sidovrebbero fare delle strategie di rapporto struttura-azione di ipotetiche molecole che vadano specificamente ad interagire con quel tipo di isorecettori. Il che non è assolutamente semplice, tanto è che spesso si conoscono molti isorecettori o isoenzimi, ma non si conoscono degli agonisti e antagonisti specifici rispetto a quelli; e questo impedisce anche l'evolversi della conoscenza fisiologica, perché per comprendere bene il meccanismo d'azione di un isorecettore l'unico modo è quello di avere un agonista ed un antagonista che vadano ad agire in maniera tale che in vitro si riesca a capire qual è veramente la sua efficacia. Diciamo che il farmacologo rimane sempre un pò indietro sotto questo aspetto, anche se attualmente lo studio riguardo alla strategia di fabbricazione di un farmaco in rapporto struttura-effetto è nettamente più spiccata che quarant'anni fa. quando andava molto di più  al " vediamo un pò l'effetto che fa ". Attualmente, e l'esempio classico è quello dei COX 2, si è studiato una struttura molecolare sulla base della conoscenza già della struttura del recettore, per cui è stato più facile arrivare ad una determinata struttura che potesse avere un'azione.

Comunque andiamo avanti nel discorso, quando si parla di FANS si parla di aspirina.
I FANS scoperti dopo l'aspirina sono stati moltissimi, ma non è che abbiano modificato poi fondamentalmente lo spettro d'azione, tal che esistono alcuni autori americani che sostengono che è maggiore la variabilità della reattività tra pazienti che non la variabilità tra gli antinfiammatori non steroidei. Capito il concetto! Cioè è più frequente che l'efficacia sia dovuta al singolo paziente che non al cambiamento del FANS e penso l'avete provato tutti. Questo perché ? perché sono tutti uguali ? no, non è vero che siano tutti uguali fondamentalmente, però le differenze non sono poi così massicce come l'industria farmaceutica vorrebbe far credere. E qui ritorna un discorso  dell' approccio verso il paziente e il comprenderne l'esigenza  possa essere molto importante, in questi casi più che la scelta selezionata di un determinato farmaco.
Porto sempre un esempio di quando, appena laureato in medicina, allora facevo le guardie notturne,di somministrare del tegretol per un dolore trigeminale al figlio di una signora epilettica, perchè la signora epilettica considerava che quello fosse solo un farmaco antiepilettico, infuriandosi  col medico.
Si possono classificare in un mare di modi gli antinfiammatori non steroidei, però sono sempre classificazioni molto teoriche , da riportare poi nella pratica clinica. Se poi dire  che l'indometacina è un indolmetilenacetico porta a fare una bella figura, nella pratica clinica questo serve abbastanza poco.Tanto è vero che anche nelle lezioni di farmacologia di solito contano poco, importante è capire  qual'è il meccanismo d'azione e soprattutto quali sono gli effetti collaterali dei farmaco.
Un consiglio che è stato dato sempre da alcuni clinici americani è quello di utilizzare semplicemente due o tre FANS e saperli utilizzare bene, saperli scegliere trascurando tutti gli altri, perché in fondo non sottraete niente al paziente. Però quei due o tre vi servono per avere un'alternativa all'interno dei pazienti.
Riguardo alla struttura chimica l’unica cosa che interessa è che le strutture, queste sono strutture piatte non sono strutture molecolari vere, però anche a una prima visione vi rendete conto che le strutture sono molto molto diverse l'una dall'altra.
Allora, se questi farmaci agiscono tutti su un solo recettore e hanno delle strutture molto molto diverse, è probabile che questo sia un recettore molto adattabile oppure che ci siano più recettori.
Questa è l'ipotesi che di solito viene fatta, perchè quando sia ha a che fare con un recettore ben specifico la struttura chimica deve essere molto, molto simile. Questa variabilità vi ripete e vi sottolinea il concetto che probabilmente esistono tanti COX e probabilmente la struttura del recettore cicloossigenasico è abbastanza plasmabile.
Questo serve quando parleremo degli anti-COX2, perché attualmente penso sappiate, tutti gli informatori farmaceutici ve lo avranno detto, che tra la struttura molecolare del COX1 e COX2 ha una differenza mostruosa, con un sito accessorio che modifica tutto ecc...

E' abbastanza poco vero che praticamente quasi tutti gli anti-COX2 nuovi sono anche anti-COX1 a dosi più elevate ed alcuni anti-COX1 sono anche degli anti COX2.
Ne discutiamo più avanti, ma tanto per mettere in campo il discorso, quello che vorrei dirvi è quello che si sa attualmente e non quello che dice l'industria farmaceutica. Sappiamo che tra questi FANS, lasciamo perdere i corticosteroidi, esistono delle differenze d'azione più o meno spiccate. Il paracetamolo non è un grande antinfiammatorio, però è un analgesico buono e un ottimo antipiretico, mentre se andiamo sui brufenici a questo punto o sull'indometacina l’azione antinfiammatoria è più spiccata. Di nuovo perché esistano queste differenze non è molto ben chiaro. Probabilmente è dovuto di nuovo alla presenza di variazioni di tipo recettoriale.
Tutti questi farmaci hanno una tossicità e questa tossicità, classicamente l'avete studiata sui libri di testo, è una tossicità di tipo gastroenterico, una tossicità di tipo renale e poi esistono altri tipi di tossicità, tipo una tossicità epatica da parte di alcuni di questi.
Perchè esiste questo tipo di variailità ? Probabilmente in alcuni casi è implicato veramente il meccanismo d'azione, poi ne riparliamo, ma è il vecchio discorso: blocco della cascata prostaglandinica, blocco delle PGE2, funzione delle PGE2 nella gastroprotezione, per cui gastrolesività. Ma in molti altri casi sono implicati, ad esempio, dei metaboliti che si formano a livello epatico, che hanno delle caratteristiche tossiche.
A questo punto la variazione tra farmaci non è più dovuta al loro meccanismo d'azione ma bensì alla loro vera e propria struttura. Se volete un esempio di un altro genere portato molti anni fa, ma che conoscerete senza dubbio, è questo: tra i farmaci migliori che sono stati utilizzati trenta o quaranta anni fa come tranquillizzanti esistevano i barbiturici, ma esisteva proprio un farmaco che si chiamava talidomide, la quale aveva una struttura completamente diversa, aveva una efficacia splendida sotto l'aspetto tranquilizzante, anche per indurre il sonno eccetera eccetera; aveva solamente un piccolo difetto che non era conosciuto. A quei tempi i farmacologi non sperimentavano sul coniglio, è stata fatta la sperimentazione sull'uomo, o meglio sulla donna, ed è risultato avere degli effetti di tipo pauroso. Questo aspetto non era dovuto al legame con un particolare recettore, ma semplicemente una certa conformazione strutturale e una certa formazione di metaboliti. Che poi tutto il male non venga per nuocere, non è bello come discorso, ma penso che sappiate che attualmente la talidomide viene considerata uno dei farmaci più promettenti come farmaco antineoplastico come antiangiogenetico.
Teniamo conto di un'altro discorso basilare, che non ha niente a che fare con il legame vero e proprio con il recettore o con l'effetto, il meccanismo d'azione, ma attiene a quello che si chiama la farmacocinetica, ma non è assolutamente secondario. Se noi utilizziamo un FANS a breve emivita per una terapia di un dolore di una certa rilevanza, è chiaro che non otterremo un enorme effetto. E' molto più comodo utilizzare un FANS a lunga emivita, però penso vi ricordiate dalle vostre lezioni di farmacologia, che l' emivita di un farmaco è la prima emivita. Occorrono 14 emivite perché un farmaco scompaia, ciò ve lo ricordate dalla farmacologia. Non è che se in tre ore l'aspirina se ne va per la metà, in sei ore se ne è andata del tutto; in sei ore se ne è andata per un quarto, in dodici ore se ne è andata per un dodicesimo eccetera eccetera. Però comunque dà un'idea della possibilità di utilizzo fra questi in diversi tipi di manifestazioni. Per cui lasciando perdere questo discorso di farmacocinetica, sottolineamo però che anche nella scelta terapeutica è abbastanza importante controllare la cinetica di un farmaco e l'emivita di un farmaco.

In pratica parlando FANS si può dire, in generale, che sono degli analgesici, degli antipiretici, degli antinfiammatori, in alcuni casi sono uricosurici. Pensate all'aspirina a basse dosi e non ad alte dosi, può indurre ulcerazioni gastroduodenali, possono aumentare il tempo di coagulazione, può esserci questo tipo di effetto; perché le prostaglandine hanno anche un'efficacia ovviamente a livello uterino, possono indurre alterazioni a livello renale, e in alcuni casi possono dare ipofertilità maschile.

Ora esaurita questa prima parte che era dovuta, ma che era un pò di storia del fans, vorrei cercare di entrare un momentino di più sul meccanismo d'azione.

FANS - MECCANISMO DI AZIONE   
Proviamo ad immaginare l'effetto di un analgesico minore in una classica situazione di danno cellulare. Danno cellulare può dire assolutamente tutto, però generalmente un danno cellulare induce un'infiammazione, induce del dolore se vogliamo essere molto generici. All'interno della membrana cellulare esiste un sistema fosfolipidico, , dove c'è anche l'acido arachidonico e esiste la fosfolipasi A2 , un enzima represso, per cui non si esprime, che in certe situazioni, come nella situazione di trauma ad esempio, viene derepresso, va a liberare l'acido arachidonico, il quale provoca la formazione di prostaglandine e i particolare l'PGE 2. Queste non sono i mediatori del dolore, ma semplicemente le prostaglandine modificano la recettività dei recettori del dolore, i quali invece sono stimolati dalla bradichinina, qui viene liberata la callicreina che si somma al chilinogeno e dà la bradichinina: ed è questo il mediatore del dolore, cioè non è la prostaglandina. La prostaglandina semplicemente abbassa il livello di reattività, cioè occorre meno bradichinina per far scattare l'effetto. Ora se noi interveniamo con gli analgesici minori classici, bloccando questo, noi non riusciremo a bloccare il mediatore del dolore, ma faremo sì che non ci siano situazioni di iperalgesia fondamentalmente, per cui non possiamo aspettarci dagli analgesici minori il blocco completo di qualsiasi dolore, perchè non agiscono sul mediatore del dolore ma agiscono semplicemente sull'iperalgesia. Questa può essere una spiegazione diversa sul perché li chiamiamo analgesici minori. Penso sappiate benissimo che l'acido arachidonico o va verso le cicloossigenasi per dare prostaglandine e trombossani, o va verso le glicoossigenasi per dare i leukotrieni. I FANS finiscono qui, e sapete anche che i leucotrieni sono le sostanze coinvolte in molte manifestazioni, ad esempio in quelle di tipo asmatico.
Un problema che ci poniamo spesso è se uno degli effetti collaterali dei FANS sia quello di essere pro-asmogeno , perchè è abbastanza logico il discorso. Se noi abbiamo tanto acido arachidonico, perchè l'infiammazione non l'abbiamo bloccata a monte, e non abbiamo usato un cortisonico e blocchiamo la cicloossigenasi, avremo tanto acido arachidonico disponibile per andare verso le lipoossigenasi e fabbricare più leukotrieni. Questo dovrebbe essere una situazione di tipo pro-asmogeno. Però poi nella pratica clinica ci si è resi conto che questi farmaci non inducono manifestazioni di questo genere in maniera molto diffusa. Per cui si ritiene che esista un'autoregolazione di questo altro tipo enzimatico, cioè delle lipoossigenasi, che non possono essere indotte o lo sono pochissimo.

Allora come si diceva prima, non c’è solo l'acido arachidonico, ma c'è anche il diomo-gamma-linoleico e l'eicosapentaenoico. La cosa interessante è questa: che se volete fare bella figura e parlate di PGE2, queste arrivano dall'acido arachidonico, di PG di qualsiasi genere 2 dal dioma gamma linoleico e 3 dall’eicosapentaenoico. La serie E e qui è la serie F, per cui basta che voi diciate PGF 2 e sapete che è la seconda ossidazione dell'acido arachidonico. Potete risalire a quale acido e a quante volte si è avuta una ossidazione della catena dell'acido grasso.
In queste strutture ci sono dei legami che non sono poi legami molto logici. Un ossigeno attaccato così non è una bella cosa in chimica, se vi ricordate qualcosa di chimica. Un doppio legame che attacca direttamente un ossigeno a un anello non è una cosa molto stabile. Tanto per ricordarvi che le prostaglandine sono delle sostanze abbastanza instabili, soprattutto i precursori delle prostaglandine e queste strutture abbastanza instabili non sono altro che dei radicali liberi. Allora se vogliamo fare un discorso semplice, riassunto finale: acido arachidonico, cicloossigenasi, arrivano i FANS e le bloccano; le prostaglandine non si formano più; si ha un'azione a livello renale, piastrinico ( ciò spiega l'efficacia dell'aspirinetta nella prevenzione della trombosi), ma anche problemi di alterazione renale o problemi coagulativi in pazienti normali. Non ci sono più prostaglandine, la mucosa gastrica non è più protetta; l’ infiammazione ed il dolore invece vengono diminuiti perché vengono bloccate le prostaglandine. Più semplice di così! Allora andiamo un pò più sul difficile. Questo è sempre il solito acido arachidonico, qui c'è la fosfolipasi A2 , per cui non è cambiato molto, e qui ci sono le cicloossigenasi che vanno verso le prostaglandine; e qui le lipoossigenasi che vanno verso i leukotrieni. Non è cambiato nulla se non per il fatto che qui incominciamo ad introdurre un altro concetto, cioè il punto d'attacco del cortisone. Si diceva prima che il cortisone agisce bloccando la derepressione della fosfolipasi A2 , per cui fondamentalmente non permettendo addirittura la liberazione di acido arachidonico. Dovrebbe agire molto più a monte dei FANS. Questo è vero fino ad un certo punto, perché attualmente si ritiene che l'azione maggiore del cortisone sia invece proprio a livello delle cicloossigenasi. E' una specie di FANS sotto un certo aspetto, almeno fino ad un po' di tempo fa si riteneva che agisse molto più a monte. Le implicazioni di questo non sono molto semplici nella pratica clinica, non sono ancora molto ben conosciute, ma probabilmente esiste anche questo secondo tipo di effetto. Dalla parte invece, c'è un altro problema, dato che noi abbiamo a che fare con degli acidi grassi cellulari, gli acidi grassi essenziali nella dieta possono giocare un ruolo nell'infiammazione, perché sono i donatori di sostanze, che poi diventano acido arachidonico. Nella pratica non esiste un consiglio dietologico per cui date da mangiare le lasagne alla persona che ha l'infiammazione. Però un approccio di questo genere comincia ad essere fatto, cioè considerare anche un discorso di questo genere per la donazione di eventuali acidi grassi in una situazione di consumo spiccato di acidi grassi. Non possiamo dire di più perché le cose sono veramente ancora in una fase assolutamente iniziale. Questo mi serve solo per recuperare il discorso delle cicloossigenasi e farvi vedere come, subito dopo, esiste una perossidasi. Guardate di nuovo questo OOH, è qualcosa che nella chimica classica non esiste. Questo è un radicale libero e per ricordarvi come a questo punto si scindano le due strade, siamo sempre nella cicloossigenasi ovviamente,: la strada che porta alla formazione delle prostaglandine e la strada che porta alla formazione dei trombossani.
Ed allora proviamo a pensare che bello se avessimo un inibitore della prostaglandino-sintetasi, non andremmo a toccare la parte coagulativa, e se noi avessimo un inibitore della trombossan-sintetasi potremmo avere degli ottimi farmaci antiaggreganti piastrinici senza gastrolesività. Anche questo è un tentativo che si sta facendo, però al momento esistono solo le sigle delle sostanze. Quando esistono le sigle e non i nomi vuol dire che si è ancora in fase molto molto iniziale di sperimentazione, ma questo potrebbe essere, forse tra cinque o sei anni un trigger molto importante nella farmacologia, e cioè riuscire a trovare gli antiaggreganti piastrinici che non abbiano effetti di tipo prostaglandinico, mentre, se volete, da quello che vi dicono gli informatori farmaceutici, ciò è già stato risolto alla grande, cioè gli anti-COX2 non hanno nessun effetto sulla trombossan sintetasi. Avrei qualche dubbio, avanti ne parliamo. Questa è l'altra via, cioè è la parte che se ne andava verso i leukotrieni; ne abbiamo già parlato prima: che bello trovare un bloccante anti-leukotrienico. Allora anche qui, facendo un po’ di storia, circa nel '71 si è cominciato ad arrivare a capire il meccanismo delle prostaglandine, ma per capire ad esempio il fattore pro-aggregante piastrinico non è che è passato poi tanto tempo in fondo, la prostaciclina addirittura nel '76, per cui siamo ancora in fase di studio abbastanza avanzato non di anti- COX2 e di anti- COX1.

Se volete questo è qualcosa di un po’ più specifico, questo è quello che fa il farmacologo biochimico che studia il rapporto struttura-azione.
Questo è più o meno il concetto del sito attivo delle cicloossigenasi della COX1 strutturalmente e della capacità dell'acido salicilico, per dare un esempio banale, di aprire un canale di membrana in maniera tale che parta un secondo messaggero.
Allora si parlava di morfina prima. E' proprio vero che esistono gli analgesici maggiori e gli analgesici minori e che questa differenza sia talmente spiccata e mostruosa da far si che siano completamente diversi ?

Secondo alcuni autori questo non è vero, perché l' attivazione dei recettori mu, sigma e delta degli oppioidi, ottenuta solo dando della morfina o sostanze di questo tipo ovviamente, o degli oppioidi endogeni, se voi volete, attiva la fosfolipasi A2, la nostra vecchia amica che abbiamo consciuto prima, che è quella che, derepressa, libera l'acido arachidonico onde formare le prostaglandine.
Per cui con ogni probabilità esiste un rapporto molto stretto tra recettori degli oppioidi e liberazione di acido arachidonico, in seconda analisi tra meccanismo d'azione degli analgesici maggiori e meccanismo d'azione degli analgesici minori.
Il problema che non si è ancora capito quanto è importante tutto questo. Questo forse condiziona un'azione centrale degli analgesici minori ? o condiziona un'azione periferica degli analgesici maggiori ? E' un'ipotesi.
Esistono altre spiegazioni che poi vedremo per dimostrare l'azione centrale dei minori, che sembrerebbe un insulto, eppure i minori hanno un'azione centrale. Pensare alla morfina come antinfiammatorio può lasciare un pochettino perplessi, però nella pratica potrebbe essere vero. Allora, ognuno poi si diverte come vuole, questa è la classica rappresentazione di un'infiammazione che probabilmente avrete già visto da qualche parte, ma che rende abbastanza bene tutti i sintomi dell'infiammazione, questo l'ho fatto solo per alleggerire l'inizio. Nella pratica il discorso qual è: se questi farmaci sono degli antinfiammatori lo sono perché bloccano le prostaglandine, e se bloccano le prostaglandine la loro potenza antinfiammatoria è strettamente correlata alla loro potenza di blocco delle prostaglandine, la logica dovrebbe dire questo.

Esiste un vecchio lavoro, che dimostra che proprio non è tutto vero. In questo caso è stato indotto l'edema alla carrageina , in laboratorio si inietta la sostanza nella zampa del ratto, dopodiché questa si gonfia, dà dolore, e noi possiamo misurare sia il diametro per vedere l'infiammazione, sia, con un particolare apparecchio che è una specie di molla per chiudere la zampa, quello che si chiama scuicreclet, cioè il momento in cui il ratto fa scuicr, cioè si arrabbia. Abbiamo una dimensione caratteristica del dolore. Ora, utilizzando l'edema indotto e andando a vedere la capacità di ogni farmaco di bloccare la sintesi delle prostaglandine, dovrebbe esserci un rapporto diretto tra il blocco dell'edema e il blocco delle prostaglandine, se è vero il nostro assunto precedente: che i FANS agiscono bloccando la formazione delle prostaglandine.

In alcuni casi questo rapporto c'è ma in altri casi non è che sia proprio così preciso questo rapporto. Ad esempio il ketoprofene ha una potenza enorme nel bloccare la sintesi delle prostaglandine, ma a questa non corrisponde una potenza enorme di bloccare l'edema. In altri casi addirittura, vedete il naproxene, questa potenza è praticamente sovrapponibile, mentre per l'aspirina è nettamente superiore.
Questo è stato studiato sperimentalmente, e non è solo il blocco della sintesi prostaglandinica l'unico fattore che influenza l'efficacia antinfiammatoria dei FANS. Probabilmente esistono degli altri meccanismi non meglio noti che influenzano questo effetto. Questo vi può spiegare perchè in alcuni casi in pazienti un antinfiammatorio funziona bene ed un altro funziona peggio, al di fuori delle loro caratteristiche particolari. Non chiedete di più perché su questo fatto non si conosce molto ancora attualment. Cioè sul perché non esiste questa correlazione diretta e quali siano gli altri fattori che vengono coinvolti. Oltre a questo si diceva che gli antinfiammatori non steroidei sono classicamente dei farmaci analgesici periferici, mentre la morfina è un analgesico centrale. Non è del tutto vero.
Che l'azione sia periferica questo è sicuro, perché le concentrazioni di prostaglandine trovate negli essudati infiammatori sono diminuite con la somministrazione di questi farmaci e l'effetto analgesico è dovuto al blocco della sintesi locale di prostaglandine che sviluppa l'iperalgesia.
L'abbiamo già detto prima come è un meccanismo periferico classico, ma sicuramente c'è un'azione centrale.
Quasi tutti questi farmaci sono degli antipiretici, come fanno ad essere degli antipiretici periferici ? Il discorso è abbastanza difficile; sicuramente l'azione antipiretica è un'azione a livello del sistema nervoso centrale.

Il paracetamolo e la fenacetina, anche nell'esperienza, pratica sono i migliori antipiretici analgesici che ci sono senza avere un grosso effetto antinfiamatorio; è strano a dirsi, inibiscono selettivamente le cicloossigenasi del sistema nervoso centrale e non di quello di altri tessuti.
Questo serve per introdurvi un concetto che le cicloossigenasi non sono distribuite identicamente in tutti i tessuti e le cicloossigenasi dei vari tessuti non sono identiche tra loro e gli antinfiammatori non steroidei non agiscono allo stesso modo su tutte le cicloossigenasi. Per cui andiamo verso un discorso un pò più complesso.

Certi antinfiammatori non steroidei, questo è valido soprattutto per gli anti-COX2, ma anche per i COX1, hanno delle selettività d'azione su certe cicloosigenasi di certi tessuti. La ragione può essere duplice. Da un lato nei diversi tessuti esistono cicloossigenasi leggermente diverse, dall'altro esiste la farmacocinetica, la distribuzine di certi farmaci in un tessuto è diversa dalla distribuzione di altri farmaci.
E' chiaro che, se noi abbiamo un farmaco che raggiunge un'elevata concentrazione a livello del sistema nervoso centrale, è logico che bloccherà selettivamente le cicloossigenasi centrali. Se un farmaco non entra nel sistema nervoso centrale sarà molto difficile che abbia un effetto sulle cicloossigenasi centrali. Per cui questi due fattori lavorano insieme per dare un profilo diverso ai farmaci.
Per darvi un esempio pratico, che voi conoscete tutti, quando voi avete a che fare con certi pazienti e gli date L-Dopa, la date perché passa la barriera ematoencefalica; la dopammina non servirebbe assolutamente a nulla. Quando poi passa la barriera ematoencefalica voi date la carbidopa per bloccare la trasformazione della L-dopa perifrica e avete semplicemente la trasformazione in dopammina centrale. E' un giochettino farmacologico che non è che lavori sul meccanismo della L-dopa e della dopammina, che è ugale dappertutto, ma semplicemente utilizzando la farmacocinetica compartimentale, voi ottenete il risultato di migliorare un paziente che ha delle manifestazioni di tipo parkinsoniano.
Lo stesso discorso pensatelo anche per i FANS. Cioè una selettività dovuta alla differenza dei tipi di cicloossigenasi nei vari tessuti ed una selettività dovuta alla farmacocinetica specifica dei vari FANS. L'esempio classico più noto, o forse meglio noto,è appunto quello di farmaci che sono analgesici antipiretici centrali, perché tendono a penetrare molto nel sistema nervoso centrale, e che sono molto affini alle cicloossigenasi del sistema nervoso centrale. Vi rendete conto che tra aspirina e indometacina c'è una differenza mostruosa, cioè l'indometacina blocca molto di più le prostaglandine centrali rispetto all'aspirina e probabilmente avrà maggiormente effetto di tipo antipiretico e analgesico rispetto che antiinfiammatorio; proprio perché agisce su questo, tranne che si tratti di una infiammazione a livello del sistema nervoso centrale. Ora io penso che voi non curiate praticamente mai le infiammazioni del sistema nervoso centrale con degli antinfiammatori non steroidei, questo non dovrebbe essere un uso, però è anche molto probabile, per non lasciare tutto a domani, che con gli anti-COX2 voi curerete l'Alzheimer, perché sono degli ottimi antiinfiammatori centrali.
L’Alzheimer in molti casi è una manifestazione di tipo infiammatorio centrale. O meglio, ne esistono due tipi : uno a componente prevalentemente infiammatoria e uno a componente meno infiammatoria. Nell'Alzheimer a componente infiammatoria, se voi bloccate l'infiammazione, migliorate la situazione. Dato che i COX2 sono espressi selettivamente a livello del sistema nervoso centrale, del colon e di altri distretti, probabilmente uno de trigger degli anti-COX2 sarà quello di essere utilizzati come farmaci anti Alzheimer.
Una cosa più interessante è questa: immaginatevi un'infiammazione generica, cosa succede all'interno del tessuto infiammato nel tempo. Prima c'è un aumento di serotonina, poi di chinine e solo dopo che cominciano a comparire le prostaglandine e l'essudato ovviamente.
Per cui se noi vogliamo agire su un'infiammazione probabilmente dovremmo agire anche in una prima fase e non semplicemente sulle prostaglandine.
L'ipotesi è: gli antinfiammatori non steroidei classici hanno qualche azione sulle chinine e sull'istamina? Su questo punto hanno litigato in molti. Probabilmente una qualche azione c'è e potrebbe spiegare il discorso che facevo prima.
Come mai non esiste un rapporto stretto tra la potenza anti-prostaglandinica e potenza antinfiammatoria? Perché probabilmente c'è di mezzo qualcos'altro, una qualche altra azione selettiva di non tutti i FANS.
Diciamo che quando c'è un infiammazione, un essudato infiammatorio, noi abbiamo questo tipo di aumento di prostaglandine, aumentano anche i trombossani, aumentano anche i leukotrieni e c'è un aumento dei leucociti, ma ciò è una cosa abbastanza ovvia.
Per cercare di modificare un pò il discorso e non raccontarvi anche che questi farmaci sono gastrolesivi, poiché penso lo sappiate benissimo, vorrei introdurvi un discorso, che a me piace molto, perché ci ho lavorato vent'anni sopra e qualcosa c'entra.
Immaginatevi un acido grasso, l'acido arachidonico se volete, e la cascata di riarrangiamento dell'acido arachidonico.
E’ quello che vi avevo detto prima, di far mente locale come esistessero delle strutture molto strane all'interno delle prostaglandine, cioè degli atomi spaiati e degli ossigeni spaiati. Qui lo vedete ancora molto meglio e vedete come si formano delle catene abbastanza strane, che sono in fondo la perossidazione dei lipidi e la formazione dei radicali liberi. Questo nell'infiammazione avviene sempre, perché nella cascata prostaglandinica noi abbiamo la formazione di specie reattive dell'ossigeno, che possono essere di vario genere, che poi sono i radicali liberi.
In farmacia ti consigliano di prendere la pastiglietta, perché poi guarirete dall'infiammazione dai radicali liberi. ma non è così semplice pensare di prendere del selenio e risolvere i problemi dei radicali liberi.
Comunque, questo è un problema molto importante e attiene strettamente l'infiammazione, perché all'interno dell'infiammazione si ha sicuramente una perossidazione dei lipidi di membrana e una formazione dei radicali liberi. Ora i FANS in tutto questo cosa c'entrano?
Se pensiamo alla rappresentazione di un radicale libero, diciamo semplicemente che è una sostanza che ha un elettrone spaiato. Avendo un elettrone spaiato la sua tendenza è quella di andare a legarsi in qualche modo ad un'altra molecola per diventare stabile.
Un esempio classico, se queste sostanze spaiate sono vicine al nucleo, ad esempio uno ione OH¯ è vicino al nucleo, va a legarsi direttamente alle basi del nucleo e questo potrebbe essere la ragione della cancerogenesi, della mutagenesi ecc… Se invece è a livello del citoplasma o a livello della membrana, può dare degli effetti completamente diversi. A livello della membrana può provocare una perossidazione dei lipidi e un'alterazione della membrana, ad esempio.
Perché  è importante questa disposizione spaziale ? Perché queste sostanze sopravvivono per dei millisecondi, non hanno il tempo fisico di andare dal nucleo alla membrana, lavorano dove si formano.
In fondo, si potrebbe dire che i peggiori radicali liberi sono quelli che si formano a livello del nucleo, perchè possono danneggiare di più. Questo però non è vero in assoluto, perché esistono dei "radicali liberi " che invece hanno un tempo di latenza molto più lento, ad esmpio l'acqua ossigenata. Questa ha tutto il tempo per poter migrare al'interno della cellula e può agire i vari posti.

Ci sono alcuni esempi di radicali liberi utili permisurare un'infiammazione, e cioè si può andare a misurare la formazione di perossidi, fondamentalmente di membrane perossidate. Farlo non è molto semplice. Il metodo è quello si usa in laboratorio: misurare la malonildialdeide.

La malonildialdeide è una sostanza che si forma comunque quando si ha una perossidazione dei lipidi. Possiamo cercarla facendola reagire in maniera molto semplice con reattivi banalissimi, si può fare anche con una piccola centrifuga. Si può,quindi, andare a vedere la quantità di perossidazione. E' il metodo più banale che viene utilzzato per vedere in laboratorio la perossidazione lipidica. Esistono anche degli altri metodi, ad esempio con la risonanza paramagnetica, l'apparecchiatura è molto complicata. Esistono delle sostanze, tipo la deferoxamina, che legano i radicali liberi e permettono con la risonanza paramagnetica di andare ad isolare i radicali liberi presenti. Questi sono tutti metodi per andare a vedere cosa succede durante una perossidazione lipidica. Questi sono dei metodi che noi usiamo in laboratorio per misurarla, ma in un ambiente molto discreto, che non ha tutte le altre componenti che ci sono nell'infiammazione, compreso il paziente; il vostro paziente ha talmente tante variabili che poi diventa un problema studiarlo. Nella pratica, volevo ricordarvi, anche i neutrofili vengono attivati nell'infiammazione ovviamente, anche in questo caso si ha generazione di radicali liberi.
La cosa interessante è che comunque nel citosol delle cellule si ha un netto aumento di calcio; che cosa vuol dire tutto ciò ? Questa è una classica membrana, membrana cellulare o membrana dei mitocondri non cambia nulla. Ricordatevi che di membrane ce ne sono tante, non pensate solo alla membrana cellulare, ma le membrane degli organuli che sepimentano la cellula, anche il nucleo ha una membrana e la struttura più o meno è simile.
Il danno di membrana dovete pensarlo anche come un danno discreto. Ad esempio un danno della membrana mitocondriale può avere effetti un pò diversi che non il danno della mambrana cellulare.
Per ricordarvi ci sono nelle membrane le proteine che galleggiano all'interno, possono essere dei recettori, possono essere dei canali, tutto quello che volete voi ; e poi ci sono i fosfolipidi con le teste cationiche dalle due parti: Questa la classica rappresentazion.
Ormai nessuno pensa che la membrana cellulare sia fatta come un sandwich, ma è qualcosa di molto fluido e la fluidità della membrana è una caratteristica essenziale affinché la membrana funzioni e lasci passare, attraverso i canali, il sodio e il potassio, il calcio e altre sostanze.

Una delle patogenesi delle alterazioni epatiche di tipo cirrotico è proprio l'irrigidimento della membrana cellulare,che non essendofluida, non permette il passaggio.
Questa è una una membrana perossidata, cioè una membrana cellulare sottoposta ad infiammazione. Vedete cosa succede, ad esempio, voi avete delle proteine, che formano un canale, che hanno dei gruppi - SH. Quasi tutte le proteine hanno dei gruppi –SH, non solo l'insulina tanto per capirci, e di solito questi determinano i canali. Cosa succede: dato che si ha una perossidazione, viene sottratto dell'idrogeno e si formano dei ponti S-S, i ponti S-S disolfuro modificano stericamente la forma della proteina. Il risultato è che il canale non è più pervio come era precedentemente, per cui la perossidazione lipidica, una delle prime cose che fa, è quella di modificare la permeabilità dentro e fuori la cellula agli ioni essenziali, tra cui anche il calcio e di formare la malonildialdeide; cosa non molto importante per la cellula, ma importante per noi per poterla dosare in laboratorio.

Allora abiamo visto che si alterano i canali. Prendete questo esempio: se voi date della falloidina a un ratto, tossina della amanita falloide , voi ottenete nel fegato in toto delle introflessioni cellulari e poi morte celulare. Se voi isolate le cellule di un ratto drenando della collagenasi, per cui rompendole e mettendole in soluzione, queste diventano circolari e quando ci mettete la falloidina si formano queste immagini che tecnicamente si chiamano blebs ( tradotto in italiano, bolle ).
Ci si è accorti di una cosa molto strana, che se noi questi esperimenti li faciamo senza del calcio all'interno della soluzione, non succede nulla, cioè sostanze tipo l'asbesto, il silice, la falloidina, altamente patotossiche, non cambiano nulla.

Cosa vuol dire? che deve esserci del calcio fuori dalla celula perchè la cellula possa subire un processo di tipo degenerativo infiammatorio di questo genere. Il calcio deve essere fuori della cellula e che questo calcio entrerà dentro.
Se non ci fosse del calcio, questo non avverebbe; questo porta a dire che fuori dalla cellula c'è circa un millimolare di calcio, all'interno della cellula c'è 0,1 micromolare di calcio; quattro grandezze di differenza e che ci sono le ATPasi che continuano a sbattere fuori il calcio.
Per ciò che avvieve per il sodio e potassio, pensatelo a livello del calcio. Il calcio ha una caratteristica molto particolare. Da un lato, se entra in discrete quantità, è un secondo messaggero, la maggior parte dei messaggi vengono dati da piccole variazioni di calcio all'interno della cellula. Ma se entra i grosse quantità provoca, l'abiamo visto prima, una perossidazione dei lipidi e una reazione di tipo infiammatorio.
Quindi nell'infiammazione si ha comunque un aumento di calcio intracellulare.
Per spiegare  l'infiammazione in maniera un pò meno banale rispetto al solito si è detto che si formano dei blebs dove entra il calcio e per poter bloccare questa entrata di calcio, dovuta alla formazione di radicali liberi, cioè all'infiammazione, noi dobbiamo bloccare i radicali liberi.

Il migliore bloccante di radicali liberi è il glutatione (GSH). Fin che noi abbiamo del GSH, in poche parole, riusciamo a tenere fuori il calcio, blocchiamo i radicali liberi, teniamo fuori il calcio e la cellula sopravvive. Quando finisce il GSH, perché per bloccare i radicali liberi (ponti S-S) gli mancano due idrogeni, prendiamo un idrogeno da un glutatione, un idrogeno da un altro, li mettiamo al posto degli -S che diventano SH e quindi abbiamo GSG, cioè glutatione ossidato, che poi verrà riridotto ecc… Questa è una biochimica un pò veloce, ma concettualmente è così. Cosa succede, quando questo non avviene più ? e cioè la cellula non riesce a bloccare la reazione di tipo infiammatorio con il glutatione ? Aumenta l'entrata di calcio e le proteine, che legano il calcio, non sono più capaci di legarlo e va ad interferire su qualcosa che si chiama citoscheletro cellulare. Tutti sapete che le cellule hanno una specie di struttura citoscheletrica che è fatta da actina, miosina ed altre sostanze, che mantengono la struttura cellulare. Ora andando ad interferire con queste, si ha lo stesso effetto che hanno i coniglietti a palloncino che si comprano nelle fiere. Quando voi andate alla fiera e comprate il coniglietto con le orecchie, questo è fatto così perché la plastica in un certo punto è meno spessa; quando viene gonfiato, dove è meno spessa, si forma l'orecchio. La formazione del bleb è identica, queste alterazioni del citoscheletro provocano un punto di minore resistenza per cui la pressione interna cellulare provoca la formazione del bleb.

Nella pratica cosa importa? Ogni sostanza tossica infiamatoria dà dei bleb di forma un pochettino diversa. Se noi usiamo delle sostanze che bloccano l'effetto dei radicali liberi, noi non abbiamo più la formazione dei blebs.

Allora nella pratica, una maniera di affrontare l'infiamazione, diversa da quella dei FANS, sarebbe quella di fornire alla cellula delle sostanze che blocchino gli effetti dell'infiammazione, e queste sostanze, sono il glutatione, la catalasi ed altre.
Su questa base, si potrebbe dire che invece che dare i FANS a un gonartrosico, noi potremmo dargli del glutatione fondamentalmente. Peccato che c'è un piccolo problema, che il glutatione una volta che viene iniettato si ritrasforma nelle proprie sostanze di origine, nei propri aminoacidi, viene ricaptato e deve essere risintetizzato di nuovo; per cui non serve assolutamente a nulla. La proposta che è stata fatta alcuni anni fa di utilizzare il glutatione come sostanza non ha senso, se non in pazienti che siano carenti di amminoacidi necessari per la sintesi del glutatione; cosa abbastanza rara infondo.
Il cirrotico non fabrica più il glutatione non perché non ha amminoacidi, ma perché non ha più il meccanismo per fabricarlo. Per cui è una cosa molto interessante sotto l'aspetto di laboratorio, molto meno sotto il vostro aspetto pratico.
Per tornare al discorso degli antinfiammatori non steroidei, alcuni di questi sono degli inbitori della formazione di radicali liberi. Forse cominciamo a capire di più perché non c'è una correlazione stretta tra il blocco di prostaglandine ed efficacia antinfiamatoria. Probabilmente questi agiscono anche bloccando la formazione di radicali liberi. Questo potrebbe essere il secondo meccanismo degli antinfiammatori non steroidei. Però, ad eccezione della colchicina, nessuno di questi è capace di bloccare un radicale libero già formato, è capace semplicemente di non farlo formare.

Già questo è sufficiente per dire come esiste un ulteriore meccanismo d'azione degli antinfiammatori non steroidei, che di solito non viene considerato e che, in alcuni casi, invece, potrebbe essere molto importante. Se volete, c’è un rapporto tra le concentrazioni di alcuni antinfiammatori e la produzione del radicale superossido nei macrofagi. Ad esempio la superossido-dismutasi sicuramente ha un'enorme efficacia . Questo fa anche parte del vostro armamentario terapeutico, peccato che però la superossido-dismutasi ha questa efficacia, ma non ha l'altra efficacia di tipo antinfiammatorio di blocco prostaglandinico. Anche il diclofenato ha una buona azione per cui probabilmente il diclofenato, e sotto un certo aspetto l'indometacina, sono i prototipi di FANS a doppio meccanismo d'azione, cioè anti-prostaglandinico e bloccante la formazione di sostanze pro-infiammatorie come i radicali liberi. Il sogno di ogni farmacologo sarebbe riempire una tabella dove sono presenti:

gli inibitori delle cicloossigenasi, ne abbiamo in quantità "industriale", penso che le abbiate in tasca anche voi, aspirine, indometacina, brufen tutto quello che volete. potremmo dividere in anti-COX1 e anti-COX2.
gli inibitori delle lipoossigenasi, che potrebbero avere degli ottimi effetti come antiasmatici; peccato che l'unico che finora funzioni è il propilgallato, ma è talmente tossico che non è utilizzato nell'uomo.
gli inbitori combinati di ciclo e lipo ossigenasi; qui non ci siamo spostati negli ultimi anni, con sostanze in via di sperimentazione senza utilizzo pratico.
gli inibitori deii trombosani, avere, vi dicevo un'aspirinetta non gastrolesiva, con sostanze ancora da definire.
gli inibitori selettivi dei peptidi dei leukotrieni; ma anche qui non siamo arrivati a nulla.
gli antagonisti dei recettori; e qui potrebbe essere un punto molto interessante.

Perché invece di bloccare le COX1 e le COX2, non andiamo a bloccare i recettori delle prostaglandine? Potrebbe essere più interessante, anche perché potremmo essere più selettivi. Sappiamo che ci sono tanti tipi di recettori prostaglandinici, se noi troviamo degli inibitori selettivi di certi recettori. noi otteniamo l'effetto antinfiammatorio sicuramente, senza l'effetto gastrolesivo.

Cosa che, non è del tutto vera con gli anti-COX2. Non esiste finora nessuna anti COX2 che non è anche un pò anti-COX1.