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OSTEOPOROSI
a cura di Filippo Luciano Dr. Venuto
Medico Ortopedico

Premessa
Quando si parla di Osteoporosi bisogna ricordarsi di parlare delle unità metaboliche dell’osso che sono gli osteociti,  cellule totipotenti che si differenziano, a seconda della necessita, in  osteoclasti che  erodono l’osso vecchio sottraendo apporto calcico dello stroma mesenchimale dell’osso, o in  osteoblasti, adibiti alla deposizione di tessuto osteoide formato da proteine collagene non calcificate e deposizione di calcio sulle proteine collagene. Fino a quando il riassorbimento osseo va di pari passo con la neoformazione ossea, ci troviamo di fronte a una situazione di equilibrio. Questa è la situazione fotografata nell’adulto, mentre nel bambino l’osso neoformato  è maggiore rispetto a quello riassorbito in quanto c’è un aumento della massa totale dello scheletro corporeo (non si parla di rimodellamento osseo ma di modellamento osseo) ; quindi il rimodellamento è una situazione di stato.
La situazione di stato negli uomini ha delle oscillazioni più graduali rispetto alla donna nell’arco della vita, cioè abbiamo un rallentamento del rimodellamento nel senso globale con sbilanciamento verso il riassorbimento (prevale la parte riassorbitiva rispetto a quella di neodeposizione).  Nelle donne c’è uno scalino più o meno significativo che varia da soggetto a soggetto; dopo la menopausa la perdita dell’osso accellera. Il bilancio del turnover osseo dipende dal numero di unità metaboliche attive e dalla attività delle singole unità metaboliche; quindi  per il bilancio è necessario che l’attività di riassorbimento osseo sia equivalente con quella della deposizione ossea.
Quali sono i fattori che influiscono sul rimodellamento ?
Abbiamo vari livelli di controllo :
1. Molecolare,
2. Cellulare,
3. Tessutale,
4. D’organo,
Con meccanismi diversi:
1. Attività Osteoblastica,
2. Mineralizzazione,
3. Attività Osteoclastica.

La regolazione ormonale è caratterizzata da :

1. ORMONI CALCIOTROPI
• PARATORMONE (viene sintetizzato nelle paratiroidi in risposta alla ipocalcemia. Le cellule bersaglio sono le cellule di rivestimento ? induce retrazione con innesco attività osteoclastica proliferazione dei preosteoblasti; cellule tubuli renali -- aumento riassorbimento di calcio e diminuzione riassorbimento fosforo)                                                                                                                                      
• VITAMINA D (aumenta la calcemia aumentando l’assorbimento di calcio e risparmiando il calcio a livello renale. Le cellule bersaglio sono: cellule mucosa intestinale , cellule tubulo renale, precursori osteoclasti e osteoblasti. Necessita energia solare)
• CALCITONINA ( a differenza del PTH è ipocalcemizzante. Le cellule bersaglio sono osteoclasti        inibizione riassorbimento; cellule tubulo renale ? aumento attività 1- -idrolasi. Viene sintetizzata nelle cellule C della tiroide.


2. ORMONI SISTEMICI
• GLICOCORTICOIDI
• ORMONE DELLA CRESCITA
• INSULINA
• ORMONI SESSUALI
• ORMONI TIROIDEI  (in caso di ipertiroidismo abbiamo un aumento globale delle unità metaboliche)
• FATTORI CRESCITA CIRCOLANTI

La regolazione locale è caratterizzata da:
1. IONI CALCIO E FOSFORO (è stato dimostrato che il fosforo stimola l’attività Osteoblastica, anche se non si è riusciti ancora a sfruttarlo a livello terapeutico)
2. STRESS MECCANICI
3. PROSTAGLANDINE (PGE2)
4. FATTORI DELLA CRESCITA (IGF)
5. FATTORI DI TRASFORMAZIONE DELLA CRESCITA (TG-F-)
6. LINFOCHINE
• LINFOTOSSINA
• IL-1
• IL-6
• FATTORE DI STIMOLAZIONE DELLE COLONIE
• TNF
Durante un’infezione nell’osso si procede alla sua perforazione per stimolare l’Osteolisi dove intervengono  IL-1, IL-6, PGE2 ; anche nelle metastasi tumorali si è visto che c’è la stimolazione dell’Osteolisi.
Per quanto riguarda il bilancio del calcio e del fosforo è importante dire che tali alimenti devono essere assunti con la dieta,  soprattutto durante l’accrescimento. Una carenza di calcio e fosforo non comporta una riduzione del tessuto osseo prodotto, ma la sua qualità (osso meno resistente);  i ragazzi della pubertà che hanno le braccia lunghe si fratturano  i polsi molto facilmente (basta cadere) perché, non  tanto per una carenza dietetica, quanto perchè l’osso sta crescendo in fretta, che c’è una struttura ossea, che è anche calcificata, ma ancora non ha fatto in tempo ad avere una calcificazione adeguata in tutto l’osso  ( punti in cui la struttura è meno resistente).

Il necessario apporto dietetico di calcio è rappresentato da:
• Prima infanzia   400-600 mg
• Bambino    800-1.200 mg
• Adolescenti    1.200-1.500 mg
• Uomini adulti   1.000 mg
• Donna premenopausa 1.000 mg
• Donna in menopausa  1.500 mg
• Anziani    1.500 mg

Mg / Calcio ogni 100 gr di alimenti:
• Latte     130 mg
• Grana     1.000-1.200 mg
• Formaggi stagionati  300-800 mg
• Emmenthal    1.000-1.200 mg
• Yogurt     150 mg
• Formaggi freschi   100-200 mg
• Alcune verdure   10-30 mg

Fabbisogno giornaliero a qualunque età di vitamina D:
• 400  UI
• 10  microg

UI  di Vitamina D ogni 100 gr di alimenti :
• Latte vaccino  0,5-4 UI
• Tuorlo d’uovo  350 UI
• Funghi    150-350 UI
• Salmone fresco   650  UI
• Anguilla fresca  5.000 UI
• Fegato di vitello  50  UI

Quando c’è  il problema della colesterolemia alta e non si riesce a somministrare  l’adeguato apporto di Ca++ attraverso la dieta bisogna integrare in qualche altro modo. La vitamina D viene sintetizzata nell’organismo grazie all’esposizione all’energia solare. E’ improponibile una dieta priva di vitamina D e pertanto la supplementazione è molto  importante durante tutto l’accrescimento e durante tutte le situazioni a rischio di osteoporosi come per esempio la menopausa e l’età anziana. Per quanto riguarda le alterazioni del turnover, il tessuto osseo riassorbito viene sostituito da una :
• Eguale quantità di osso lamellare normale nel giovane adulto
• Minore quantità di osso lamellare normale nella Osteopenia correlata all’età e nella Osteoporosi
• Complessa miscela di tessuto osseo lamellare e talvolta intrecciato a tessuto Osteoide nella Osteomalacia
• Complessa miscela di tessuto osseo intrecciato e tessuto fibroso nella Osteite fibrosa (osteodistrofia renale).
L’Osteopenia non è una malattia (il paziente è asintomatico, il rischio di frattura è uguale al soggetto non Osteopenico), ma è senza dubbio la porta di ingresso dell’Osteoporosi e pertanto la prevenzione dell’Osteoporosi deve essere fatta già a questo livello (apporto di Ca++ e di vit. D; ciò diventa importante soprattutto quando si hanno dei sospetti e delle certezze di Osteomalacia, dove, come detto prima, abbiamo complessa miscela di tessuto osseo lamellare e talvolta intrecciato a tessuto Osteoide).



Definizione di Osteoporosi :
E’ una malattia caratterizzata da una bassa quantità di massa ossea e dalla presenza di fratture traumatiche o non, come diretta conseguenza della riduzione della massa ossea e dell’alterazione dell’architettura trabecolare.

Definizione di Osteomalacia :   
E’ una malattia caratterizzata da una ridotta calcificazione della matrice ossea (Osteoide) dovuta a un insufficiente apporto di vit. D, calcio e fosforo, e dalla presenza di deformazioni scheletriche come conseguenza della ridotta resistenza dello scheletro.

Da un punto di vista radiografico nell’Osteoporosi abbiamo :
• Riduzione densità
• Evidenza trabecolatura
• Deformazione corpi vertebrali
• Fratture somatiche
• Morfometria vertebrale misurazione altezze anteriore, media e posteriore ridotta.

Da un punto di vista radiografico nell’Osteomalacia abbiamo :
• Trabecolatura non visibile
• Looser’s zones
• Riassorbimento
• Pseudofratture deformazioni (vertebre, collo femorale e branche del bacino).

L’Osteoporosi viene diagnosticata con il riscontro di fratture/deformazione e/o riscontri patologici a livello della MOC possibilmente della colonna vertebrale, femorale oppure MOC quantitativa fatto con l’apparecchio TAC del polso (la MOC a livello radiale deve essere ultradistale). Può capitare che i valori MOC della colonna vertebrale possono essere sovrastimati da fatti artrosici e pertanto  spesso si preferisce eseguire quella femorale o meglio una misurazione contemporanea in entrambi i distretti (femorale e lombare).                                                                     
Diagnosi di laboratorio nell’Osteoporosi :
necessaria solo per l’ individuazione di forme con rapida perdita  e per la diagnosi differenziale (calcemia, fosforemia , fosfatasi alcalina , calciuria, fosfaturia, idrossiprolinuria o DPT o NTx , 25-OH-Vit. D , emocromo, VES , elettroforesi, creatininemia, Ft4, TSH, cortisolemia, estriolo).
Una cosa molto importante da dire e’ quella che nel momento in cui si dimostra una MOC patologica o la presenza di frattura con MOC normale (quindi siamo di fronte a una diagnosi di Osteoporosi o qualcosa di simile) va ricercata la eventuale presenza di PTH elevato ,  alterazioni del riassorbimento e della biodisponibilita’ del calcio e del fosforo ;   (quindi se ad una Osteoporosi post- menopausale è possibile somministrare  estrogeni o difosfonati, ma se c’è un quadro piu’ Osteomalacico non e’ più corretto somministrare questi farmaci o comunque è assolutamente necessario avere degli apporti adeguati di vitamina D e di Calcio.
Nella terapia con Difosfonati o comunque farmaci stimolanti il riassorbimento di Ca++ bisogna sempre somministrare Calcio e vitamina  D, perché la diminuzione della calcemia endogena (quella prodotta dal riassorbimento farmacologico) stimola la produzione di PTH (induzione di iperparatiroidismo).

L’osteoporosi primaria significa che non consegue ad altre malattie, locali o sistemiche, e comprende :
Osteoporosi post menopausale (tipoI)
Osteoporosi senile (tipo II)
Osteoporosi idopatica (giovanile e dell’adulto)

L’osteoporosi post-menopausale insorge in donne dopo la  menopausa e, più raramente, in uomini della stessa età, legata alla funzione gonadica.
Carstterizzata da una perdita  ossea soprattutto trabecolare ed è generalmente complicata da fratture a carico delle vertebre (DA SCHIACCIAMENTO) e dell’estremità distale del Radio.

L’osteoporosi senile colpisce, con un rapporto femmine/maschi di 2:1, un gran numero di individui che abbiano superato il settantesimo anno di età. Riconosce una patogenesi multifattoriale, è caratterizzata da una perdita ossea sia trabecolare che corticale ed è più frequentemente complicata da fratture vertebrali (A CUNEO) ed iliaco/femorali.

La distinsione fra I e II tipo non deve essere intesa troppo rigidamente. Fra i 66 e i 75 anni, infatti, l’osteoporosi spesso rappresenta unacombinazione di questi due tipi. Conviene comunque mantenere tale distinzione poichè le due forme sono sostenute da differenti meccanismi patogenetici lacui correzione può richiedere differenti approcci terapeutici

E’ stata descritta una osteoporosi  tipo IA che insorge in età post menopausale con epidemiologia ed eziologia caratteristiche dell’osteoporosi tipoI, ma con bassi livelli di  1,25-diidrossicolecalciferolo (metabolita attivo della vit.D), da  ridotta attività dell’enzima renale 1-alfa-idrossilasi, da malassorbimento di calcio e da elevati livelli plasmatici  di paratormone (in alcuni pazienti con questa forma di osteoporosi è stata riscontrata iperplasia delle paratiroidi). Non è chiaro se questa forma sia un’entità a se stante o se rappresenti una forma più precoce e severa dell’osteoporosi tipo II.
L’osteoporosi idiopatica è una forma molto rara ed a patogenesi sconosciuta, che insorge in età giovanile o adulta. La forma giovanile esordisce in età prepubere con difficoltà alla deambulazione, e spesso va incontro a remissione spontanea dopo l’adolescenza. Il quadro clinico varia dalcollasso di una o due corpi vertebrali e forme più severe, caraterizzate da un più esteso coinvolgimento del rachide e da fratture metafisarie delle ossal unghem con conseguente inabilità fisica permanente. Sul piano metabolico è caratterizzata dalla riduzione dei livelli serici di 1,25-dididrossicolecalciferolo e dell’assorbimento intestinale di calcio. Nella forma dell’adulto, più spesso caratterizzato da fratture vertebrali multiple, sono presenti, diversamente da quelle giovanil, normali livelli di ematici di calcio e di 1, 25-diidrossicol ecalciferolo. Frequente è il riscontro di ipercalciuria e litiasi  renale.

La patogenesi dell’Osteoporosi involutiva è multifattoriale dove i fattori genetici sono importanti perché determinano spesso la quantità di produzione degli ormoni sessuali o la sensibilità dei recettori agli ormoni stessi ; oltre ai fattori genetici abbiamo la dieta e l’esercizio fisico. Tutti questi fattori determineranno la massa ossea di picco (riserve che il paziente avrà). Poi durante tutto il resto della vita, la cessazione della produzione degli ormoni sessuali (menopausa, menopausa precoce per interventi chirurgici), la modificazione della dieta e la modificazione dell’esercizio fisico determineranno il tempo di rimodellamento.

e pertanto avremo il bilancio della massa ossea del paziente che stiamo visitando.
Sempre nella Osteoporosi involutive per quanto riguarda la presenza di traumi o microfratture con insufficiente riparazione dobbiamo dire che le trabecole che si interrompono devono ripararsi in maniera corretta ; se il calo osseo continua a riparare una dietro l’altra delle trabecole che non  sono più in continiutà tra di loro, alla fine avremo si una massa ossea recuperata ma se il ponte di tenuta non ha più le caratteristiche geometriche si avrà una diminuita resistenza dell’osso e ciò determina un aumentato rischio di frattura ; negli ultimi si ipotizza una predisposizione genetica al rischio di frattura, infatti i soggetti che hanno in famiglia parenti con fratture di tipo Osteoporotiche hanno un aumentato rischio di frattura.
La carenza di estrogeni (Osteoporosi post-menopausale) determinano una perdita ossea per aumentata attività Osteoclastica. La perdita ossea determina un aumento della calcemia con conseguenza diminuzione di PTH, 1,25-OH2 D (vitamina D) e assorbimento di calcio ; allo stesso tempo avremo una aumentata escrezione renale di calcio. Quindi da una situazione iniziale di osso quantitativamente minore, alla fine rischiamo di avere una carenza di calcio e pertanto anche se andiamo a bloccare la perdita ossea abbiamo la necessità di reintegrare la riserva di calcio totale ; ricordiamoci sempre che il paziente può guarire di Osteoporosi se gli arriva calcio e fosforo a sufficienza.

Un altro tipo di Osteoporosi è quella secondaria a terapia steroidea la quale deve essere prevenuta in un paziente che fa terapia steroidea cronica.   
                                           
Osteoporosi secondaria a terapia steroidea:
• Dose dipendente per terapia protratta
• Frequenti fratture vertebrali e arti
• Aumento calciuria
• Migliora alla sospensione della terapia
• Ruolo negativo patologia di base
• Altri segni clinici di ipercortisolism
• Aumento cortisolemia
Le condizioni cliniche nelle quali l’osteoporosi può manifestarsi come fenomeno secondario (osteoporosi di tipo III) sono numerose:

Un quadro frequente , soprattutto nell’anziano, è l’Osteoporomalacia secondaria a malassorbimento:
• In esiti di gastrectomie o patologie enteriche (es. celiachia)
• Malassorbimento selettivo vitamina D, calcio e fosforo
• Riduzione calciuria e fosforemia
• Aumento fosfatasi alcalina
• Aumento PTH
Quindi è molto importante indagare nelle 24h sulla calcemia , fosfaturia , fosforemia e calciuria per capire qualcosa sulla riserva di calcio e di fosforo.

Per quanto riguarda l’ iperparatiroidismo secondario è una situazione eclatante di malassorbimento:
• Insufficienza renale
• Ipofosfatemia
• Ridotta idrossilazione  vitamina D
• Aumento PTH (Paratormone)
• Aumento della Fosfatasi Alcalina
• Aumento riassorbimento osseo
• Osteodistrofia
• Terapia con difosfonati con scarso apporto di calcio.


L’organizzazione mondiale della sanità (OMS) definisce l’Osteoporosi:
• Diminuizione della massa ossea
• Alterazione della microstruttura del tessuto osseo con fragilità ossea
• Suscettibilità alle fratture
I criteri dell’OMS si basano sulla misurazione della densità minerale dell’osso:
• Osteopenia: BMD Ds tra –1 e –2,5 sulla media adulti giovani
• Normale : BMD all’interno di 1Ds
• Osteoporosi: BMD  Ds –2,5
Questi criteri non valgono per donne con fratture da fragilità (una paziente senza un trauma vero che ha una frattura è già definibile come patologia).
Esiste una correlazione tra peso contenuto minerale di calcio: piu’ un individuo è magro e meno calcio ha; il picco di massa ossea è il punto piu’ elevato della massa ossea ,dopo cio’ abbiamo una diminuizione dove nelle donne , nella fase post-menopausale , è maggiore ma progressivo.
La prevalenza di fratture vertebrali è maggiore del 20% nelle donne in post-menopausa.
ogni Ds a un 10% di perdita di tessuto osseo ; per una perdita ossea di 1Ds il rischio relativo (RR) di frattura aumenta da 1,5 a 3 volte.
Nella frattura del femore da disabilità permanente esiste una buona percentualità di morte dopo il primo anno dalla frattura.
L’ Osteoporosi è una delle poche malattie che si puo’ studiare nel tempo sul cadavere (donne lavoratrici inglesi del 1600 avevano una massa ossea in media superiore alle signore di oggi perché in media camminavano 12 Km al giorno).

L’ Osteoporosi non è soltanto una malattia dell’osso , infatti dà altre complicanze:
• Dolore
• Deformità
• Disabilità
• Diminuizione attività fisica
• Cambiamenti dell’immagine corporea
• Perdita in altezza
• Cifosi
• Congestioni visceri (addomi sporgenti, ernie)
• Prolungata disabilità
• Aumento mortalità

Prevenzione dell’Osteoporosi:
• Dieta con adeguato contenuto calcico
• Prevenire le fratture
• Dieta completa
• Prevenire le Osteoporosi secondarie
• Adeguato introito di vit. D dalle 400 UI per giovani adulti , 800  UI per anziani, pazienti con malassorbimento , pazienti con terapia con cortisonici e anticovulsivanti
• Esercizio fisico
• Scoraggiare fortemente il fumo

Quali pazienti considerare tenendo sempre conto della prevenzione?

• Tutte le donne di 65 anni o più
• Tutti gli adulti con fratture non causate da traumi severi
• Donne in post-menopausa più giovani con fattori di rischio familiari o peso inferiore a 58 Kg.

Le tappe per la diagnosi:
-  Visita medica
-  Misura del BMD
-  Valutazione del rischio cadute

La valutazione medica deve escludere cause secondarie di Osteoporosi e l’indagine di 1° livello richiede:
• Emocromo
• Fosforo
• Proteine totali
• Transaminasi
• Fosfatasi alcalina
• Ormoni Tiroidei
• Creatinina
• Elettroliti
• Escrezione urinaria di calcio

Questi esami di 1° livello ci permettono di escludere la maggior parte delle Osteoporosi secondarie

Le cause di Osteoporosi secondaria sono:
• Malassorbimento
• Farmaci tipo cortisone, barbiturici
• Artrite reumatoide (AR)
• Mieloma multiplo (MM)
• Diabete mellito
Le radiografie standard hanno un ruolo nella conferma dell’Osteoporosi nei crolli vertebrali non hanno significato diagnostico in assenza di fratture (anche se convenzionalmente il radiologo segnala Osteoporosi quando c’è una perdita del 40%). I markers Biochimici di turnover osseo non hanno un ruolo ben stabilito: fosfatasi acida tartrato resistente (TRAP nel plasma) legami crociati del collageno nelle urine. Utili nel monitorare l’efficacia dei farmaci.
La metodica “gold standard”, indiscutibile per la misura della massa ossea (BMD bone mineral dendity) e la DXA (dual x-ray absorptiometry) in siti  di misura “prossimali”: femore e vertebre lombari (per la medicina generale potrebbe essere utile l’ultrasuono sulle falangi dove comunque oggi non è ancora valicata).  

A chi fare la misura del BMD con la DXA:
• Tutte le donne sopra i 65 anni
• Ogni giovane adulto con fratture non causate da traumi severi
• Donne in post-menopausa, specie se anticipata o  ancor meglio se precoce, o con fattori di rischio clinici o familiari in anamnesi.
• Donne e uomini in terapia prolungata con glicocorticoidi.
• Donne con radiografie sospette per Osteoporosi
• Nei pazienti con iperparatiroidismo .

Candidati per il trattamento:
• Tutte le donne con fratture da traumi lievi
• Tutte le donne con  T – score  =/< -  2,5  
• Tutte le donne con  T – score    =/< - 1,5   se vi sono fattori di rischio quali: magrezza, storia familiare, età avanzata, altezza, fumo di sigaretta, cadute intercorrenti;
• Tutte le donne quando gli interventi preventivi sono inefficaci e la perdita ossea continua o sopravvengono fratture con traumi-lievi.

Quali farmaci:
• Disfosfonati Alendronato-Risedronato
• Etidronato, Pamidronato

Alendronato: l’efficacia (prevenzione delle fratture) è dimostrata per 7 anni.
Risedronato: l’efficacia è dimostrata per 3 anni.
Etidronato e Pamidronato: non sono stati approvati per il
trattamento dell’Osteoporosi post-menopausale.

Per quanto riguarda altri trattamenti possibili ma ormai quasi completamente abbandonati bisogna sapere che:
La calcitonina iniettabile (100 U/die) in diversi trial, aumenta di poco la BMD dell’osso spinale.
La calcitonina spray (200 U/die) diminuisce l’incidenza di fratture vertebrali. Non è dimostrata la riduzione di fratture in altre sedi. La calcitonina parentale provoca effetti collaterali nel 20% dei pazienti quali nausea e flushing.
Le terapie sostitutive ormonali estrogeniche aumentano la massa ossea e riducono le fratture, anche se è meno dimostrata l’efficacia dopo i 75 anni, nella perdita ossea età-correlata.
La perdita di calcio riprende alla sospensione di estrogeni. Non vi sono differenze a dosaggi appropriati delle varie formulazioni estrogeniche.
Agenti selettivi per i recettori estrogenici: Raloxifene.
Dimostrato l’aumento del BMD a livello vertebrale e femorale. Dimostrata la riduzione di fratture vertebrali (l’efficacia è dimostrata per i 40 anni).


Da ricordare che:
Il riassorbimento osseo nell’Osteomalacia è intracorticale, mentre nell’Osteoporosi è endostale.

Il futuro:
Stime sempre più attuali indicano che le patologie legate all’osteoporosi aumenterà in modo eclatante nel corso dei prossimi anni; in particolare, si prevede che il numero di fratture dell’anca raddoppierà nelle donne occidentali nei prossimi 50 anni
Tale incremento è dovuto sia ai miglioramenti nelle cure che  dai progressi tecnologici, che hanno innalzato l’aspettativa di  vita e aumentato il numero  degli individui a rischio
Il fortissimo aumento del trattamento sanitario  nella prevalenza dell’osteoporosi travolgerà senza dubbio le attuali risorse dell’assistenza sanitaria.
Inoltre i rapidi progressi nella tecnologia e nel trattamento richiederanno ai Medici di essere all’avanguardia sia nella  prevenzione che nella   diagnosi e nel trattamento.
E’ però anche vero che l’osteoporosi non è la sola malattia della terza età.
Bisogna quindi saper spendere  in una giusta prevenzione in modo da risparmiare risorse che potranno essere  poi usate per curare meglio chi avrà la sfortuna di subire eventi invalidanti .
Poiché il numero di specialisti che curano ambulatorialmente l’osteoporosi e le malattie della terza età  inizia a diminuire, il Medico di Medicina Generale diventerà quindi sempre più di prima linea anche per tutte  le malattie della senilità.
Diventerà essenziale dar  vita a linee guida che sappiano unire risparmio delle risorse ad una elevata qualità di prevenzione delle malattie che ci fanno più paura